在一项利用波齐替尼（poziotinib）治疗EGFR外显子20发生突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现这种药物具有明显的抗肿瘤活性，而且疗效高度依赖于EGFR外显子20环插入的位置，这可能会影响未来EGFR外显子20靶向疗法的临床试验。相关研究结果发表在2022年7月11日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity”。
这些作者指出，所有EGFR外显子20发生突变的患者的总体反应率为32%，但这种疗效因突变的位置而异：“近环（near-loop）”插入的总体反应率为46%，“远环（far-loop）”插入的反应率为0%。这些结果建立在他们早先发表在Nature Medicine期刊上的一项研究（Nature Medicine, 2018, doi:10.1038/s41591-018-0007-9；它支持该药物在EGFR外显子20发生突变的患者中的活性）以及发表Nature期刊上的一项研究（Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03898-1；它证实按结构和功能对EGFR突变进行分类可以更准确地将NSCLC患者与有效治疗相匹配）之上。
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论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科主任John Heymach博士说，“EGFR外显子20发生突变的肺癌通常对靶向经典EGFR突变的多种类型的酪氨酸激酶抑制剂反应不佳，使得这一患者群体几乎没有有效的治疗选择。我们的研究不仅给人们带来了潜在有益治疗选择的希望，而且给人们带来了新的精确性以更好地靶向EGFR外显子20突变并设计更有效的临床试验。”
EGFR外显子20突变的特点是在位于αC螺旋的羧基端之后的环中插入额外的氨基酸，外显子20在EGFR蛋白的αC螺旋中折叠。这些插入导致药物结合口袋出现缺陷，从而降低对某些酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。用来识别这类突变的标准测序方法包括插入的氨基酸所在的位置。在这项新的临床研究中，这些作者将近环插入定义为氨基酸A767至P772，将远环插入定义为P772以外。
早期的试验结果提示着了插入位置的重要性，因此这些作者使用临床前模型，包括细胞系和分子动力学模拟，来研究这一观察结果。他们发现，当EGFR外显子20插入位于近环而不位于远环中时，波齐替尼（一种第二代酪氨酸激酶抑制剂）能更有效地结合EGFR蛋白。当根据插入环的位置来分析临床反应时，这一发现得到了验证。
论文第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科助理教授Yasir Elamin博士说，“确定EGFR外显子20插入为可靶向突变是重要的一步，如今我们又进一步发现，即使在外显子20内，也不是所有的突变都是一样的。虽然还需开展进一步研究，但是这些发现可能适用于其他外显子20抑制剂，未来的临床试验应将外显子20插入位置考虑在内。”
研究达到主要终点，安全状况可控
这项单中心临床研究（NCT03066206）招募了50名EGFR外显子20发生点突变或插入的晚期NSCLC患者。患者接受波齐替尼治疗，这是一种由Heymach团队发现并重新使用的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR外显子20发生突变的NSCLC。
这项临床试验招募的人群中60%为女性，年龄中位数为62岁。种族构成为76%的白人，16%的亚洲人和8%的非裔美国人。几乎所有的患者（94%）之前都接受过至少一次系统性治疗。
这项临床研究达到了30%或更高的客观缓解率（ORR）这一主要终点，研究者和盲法独立评审评估的客观缓解率分别为32%和31%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位缓解持续时间为8.6个月，中位总生存期为19.2个月。
图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.06.006。
转化研究结果显示，抗药机制分为两个公认的EGFR抑制剂类别：EGFR依赖性机制，如获得性T790M和C797S突变，以及EGFR非依赖性机制，如上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition）。这些数据首次证实已知的针对EGFR抑制剂的抗药机制也适用于EGFR外显子20抑制剂。
大多数患者出现了1级或2级毒副作用，其中腹泻（92%）、皮疹（90%）、口腔粘膜炎（68%）、甲沟炎（68%）和皮肤干燥（60%）是最常见的不良事件。患者在开始治疗后由皮肤科医生随访，以帮助处理皮肤毒副作用问题。只有三名患者（6%）因不良事件而停止治疗。共有36名患者（72%）因不良事件而减少了剂量；在减少剂量组和全剂量组研究人群中，中位无进展生存期相似。
基于这些结果，一些正在进行的临床试验正在评估波齐替尼治疗EGFR外显子20发生方向23突变的NSCLC的大型国际队列，并测试替代剂量策略以减少毒副作用，同时保持疗效。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Yasir Y. Elamin et al. Poziotinib for EGFR exon 20 mutant NSCLC: clinical efficacy, resistance mechanisms and impact of insertion location on drug sensitivity. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.06.006.
